หนึ่งในความท้าทายที่ยิ่งใหญ่ที่สุดในการรักษาโรคมะเร็งคือการพัฒนายาที่เลือกสรรมาอย่างดีที่สุดเท่าที่จะเป็นไปได้ เพื่อกำหนดเป้าหมายไปยังเซลล์มะเร็งในขณะที่ปล่อยให้เนื้อเยื่อรอบข้างแข็งแรงสมบูรณ์ ในช่วงทศวรรษที่ผ่านมา การพัฒนาภูมิคุ้มกันบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันแบบไคเมริก แอนติเจน (CAR) ได้นำเราเข้าใกล้การแก้ปัญหานี้มากขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ
การบำบัดเหล่านี้เกี่ยวข้องกับการรวบรวมเซลล์ T
ของระบบภูมิคุ้มกันที่รับผิดชอบในการระบุและฆ่าเซลล์มะเร็งจากเลือดของผู้ป่วย และทำวิศวกรรมเพื่อผลิตโปรตีนพื้นผิวใหม่ (CAR) ที่จดจำเครื่องหมายจำเพาะ – แอนติเจน – บนเนื้องอก เมื่อฉีดเข้าไปในกระแสเลือดของผู้ป่วยอีกครั้ง เซลล์ CAR-T เหล่านี้สามารถระบุและโจมตีเซลล์มะเร็งได้อย่างมีประสิทธิภาพมากขึ้น
แม้ว่าเซลล์ CAR-T ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีประสิทธิภาพในการรักษามะเร็งในเลือด เช่น มะเร็งเม็ดเลือดขาวและมะเร็งต่อมน้ำเหลือง แต่เนื้องอกที่เป็นก้อน เช่น ที่พบในเต้านม ตับ หรือปอด กลับกำจัดได้ยากกว่า เครื่องหมายที่แสดงถึงลักษณะเฉพาะของเนื้องอกจำนวนมากนั้นยังพบได้ในเนื้อเยื่อปกติ ทำให้เกิดการทำลายทั้งสองอย่าง เนื่องจากเซลล์ CAR-T ไม่ได้แยกความแตกต่างระหว่างเซลล์ที่มีสุขภาพดีและเซลล์ที่เป็นโรค ความท้าทายจึงเปลี่ยนจาก “เราจะกำหนดเป้าหมายเซลล์มะเร็งได้อย่างไร” เป็น “เราจะทำสิ่งนี้ได้อย่างไรในขณะที่ทำให้แน่ใจว่าเนื้อเยื่อที่แข็งแรงจะไม่เป็นอันตราย”
มีการนำเสนอแนวทางที่เป็นไปได้ในบทความเสริมสองบทความโดยกลุ่มวิจัยของWendell Lim ที่ มหาวิทยาลัยแคลิฟอร์เนีย ซานฟรานซิสโกและ กลุ่มของ Olga Troyanskayaที่PrincetonและFlatiron Institute of the Simons Foundation. นักวิจัยได้รวมเทคนิคการเรียนรู้ของเครื่องและเทคนิคการสร้างเซลล์เพื่อสร้างเซลล์ CAR-T
ซึ่งแทนที่จะจดจำแอนติเจนเพียงตัวเดียว
ให้ใช้ตรรกะบูลีน (ตัวดำเนินการ AND, OR และ NOT) เพื่อกำหนดเป้าหมายการรวมกันของแอนติเจนได้ถึงสามตัว ตัวอย่างเช่น หากพบแอนติเจน A และ B ส่วนใหญ่ในเนื้องอก แต่ยังสามารถพบได้ในเซลล์ที่มีสุขภาพดี ในขณะที่ C พบได้เฉพาะในเนื้อเยื่อปกติ การรวมกัน “A” หรือ “B” ไม่ใช่ “C” จะช่วยแยกแยะความแตกต่างของเนื้องอก จากเนื้อเยื่อปกติ
“ในปัจจุบันนี้ การรักษามะเร็งส่วนใหญ่ รวมถึงการบำบัดด้วยเซลล์ ได้รับการบอกว่า ‘ปิดกั้นสิ่งนี้’ หรือ ‘ฆ่าสิ่งนี้'” Lim อธิบาย “เราต้องการเพิ่มความแตกต่างและความซับซ้อนของการตัดสินใจของเซลล์บำบัด”
ป้องกันการฆ่าเซลล์ปกตินอกเป้าหมายในบทความแรกที่ตีพิมพ์ในCell Systemsนักวิจัยได้ตรวจสอบประสิทธิภาพของการรวมกันของแอนติเจนเพื่อแยกแยะเนื้อเยื่อปกติและมะเร็งในฐานข้อมูลของจีโนมมนุษย์ที่มีแอนติเจน 2358 ตัว คะแนนตามการจัดกลุ่มจัดเรียงแอนติเจนมากกว่า 2.5 ล้านคู่และแอนติเจนสามตัวประมาณ 60 ล้านตัว การจับคู่แอนติเจนโดยใช้ลอจิกเกทอย่างใดอย่างหนึ่งและหรือไม่ใช่ช่วยปรับปรุงการรู้จำเนื้องอกได้อย่างมีนัยสำคัญ มีประสิทธิภาพเหนือกว่าแอนติเจนเดี่ยวที่จัดตั้งขึ้นอย่างดีซึ่งได้ทำการตรวจสอบทางคลินิกแล้ว ในเนื้องอก 33 ชิ้นและตัวอย่างปกติ 34 ตัวอย่าง
คำสั่งบูลีนเหล่านี้สามารถตั้งโปรแกรมลงในเซลล์ CAR-T ผ่านตัวรับ Notch สังเคราะห์ (synNotch) ซึ่งเป็นหนึ่งในการพัฒนาล่าสุดในด้านวิศวกรรมเซลล์ โดยสังเขป เมื่อโปรตีนจับตัวรับ Notch ส่วนหนึ่งของตัวรับจะแตกออกและมุ่งหน้าไปยังนิวเคลียสของเซลล์ ซึ่งมันทำหน้าที่เป็นสวิตช์เพื่อเปิดยีนอื่นๆ ซึ่งช่วยให้เซลล์มีพฤติกรรมเหมือนคอมพิวเตอร์ระดับโมเลกุลที่สามารถรับรู้สภาพแวดล้อมของพวกมัน แล้วรวมข้อมูลนั้นเข้าด้วยกันเพื่อทำการตัดสินใจ
เพื่อพิสูจน์ความถูกต้องของวิธีการ นักวิจัยได้ตั้งโปรแกรม
ตัวรับ synNotch ให้รับรู้เครื่องหมายสองตัวที่พบในเนื้องอกในไต ได้แก่ CD70 และ AXL โดยใช้เกต AND การกำหนดเป้าหมายแยกกัน เซลล์ CAR-T จะส่งผลให้เกิดความเสียหายนอกเป้าหมาย เนื่องจาก CD70 ยังมีอยู่อย่างแพร่หลายในเซลล์เม็ดเลือดที่มีสุขภาพดี และ AXL สามารถพบได้ในเนื้อเยื่อปอดที่แข็งแรง แต่การกำหนดเป้าหมายทั้งโดยใช้เกต AND ไม่เพียงแต่ระงับการแสดงออกของเนื้องอกในหลอดทดลองแต่ยังช่วยให้มั่นใจได้ว่าเนื้อเยื่อปกติที่มีแอนติเจนเพียงตัวเดียวจะไม่เป็นอันตราย ตัวอย่างเช่น เซลล์ Raji B ซึ่งพบในเลือดและแสดงออก CD70 มีอัตราการรอดชีวิตใกล้เคียงกับ 100% ด้วยแอนติเจนทั้งสอง ในขณะที่มีเพียง 20% เท่านั้นที่รอดชีวิตเมื่อมีเพียง CD70 เท่านั้นที่ตกเป็นเป้าหมาย
การเพิ่มแอนติเจนตัวที่สามในการรวมกันช่วยปรับปรุงประสิทธิภาพโดยรวมในเนื้องอกหลายประเภท นอกจากนี้ยังเปิดเผยถึงความสำคัญของประตู NOT ด้วย 92 ประตูจาก 100 อันดับแรกสำหรับมะเร็งแต่ละชนิดที่มีประตูดังกล่าวอย่างน้อยหนึ่งประตู นอกจากนี้ยังเน้นย้ำถึงความสำคัญของประตู NOT ในการป้องกันปฏิกิริยาข้ามที่เป็นพิษ ในขณะที่ยังช่วยปรับปรุงการระบุเนื้องอกที่ท้าทายได้อย่างถูกต้อง เช่น มะเร็งท่อน้ำดี ซึ่งเป็นมะเร็งชนิดหนึ่งที่ก่อตัวในท่อน้ำดี
กลยุทธ์การฆ่าใหม่ในการศึกษาครั้งที่สองซึ่งตีพิมพ์ในScienceทีมวิจัยของ Lim ได้ขยายงานเริ่มต้นและตัวรับ synNotch หลายตัวที่ผูกมัดด้วยเดซี่เพื่อสร้างโฮสต์ของวงจรการจดจำมะเร็งที่ซับซ้อน ลักษณะ “ปลั๊กแอนด์เพลย์” ของ synNotch ช่วยให้พวกเขาปรับแต่งวงจรด้วยฟังก์ชันบูลีนที่หลากหลาย ซึ่งช่วยให้สามารถจดจำเซลล์ที่เป็นโรคได้อย่างแม่นยำและช่วงของการตอบสนองเมื่อมีการระบุเซลล์เหล่านั้น
วงจรดังกล่าวสามารถใช้ในสถานการณ์ที่ซับซ้อนได้ ตัวอย่างเช่น แอนติเจนที่ถูกจำกัดตำแหน่งไว้บนพื้นผิวของเซลล์สามารถกำหนดเป้าหมายได้ และการตัดสินใจว่าจะเริ่มกระบวนการฆ่าหรือไม่จากนั้นจะเชื่อมโยงกับการมีอยู่ของแอนติเจนมะเร็งตัวที่สองภายในเซลล์ เนื่องจากเซลล์ CAR-T มักถูกจำกัดให้จดจำแอนติเจนนอกเซลล์ ซึ่งเป็นตัวแทนของโปรตีโอมของเซลล์เพียง 25% เท่านั้น การใช้ตรรกะบูลีนนี้จะช่วยให้สามารถกำหนดเป้าหมายของแอนติเจนมะเร็งชนิดใหม่ได้ ในขณะที่นักวิจัยได้แสดงให้เห็นในหลอดทดลองกับเซลล์มะเร็งผิวหนัง การกำหนดเป้าหมายภายในเซลล์-นอกเซลล์แบบคู่นี้จะช่วยเพิ่มความจำเพาะและลดการฆ่านอกเป้าหมาย
Credit : serailmaktabi.com shikajosyu.com signalhillhikerphotography.com socceratleticomadridstore.com soccerjerseysshops.com
